Un nouveau mécanisme de contrôle de la recombinaison joue un rôle essentiel dans la stabilité des génomes
Un nouveau processus capable de contrôler la recombinaison homologue en éliminant des intermédiaires potentiellement toxiques vient d'être mis en évidence. Ces travaux, fruits d’une collaboration entre le Laboratoire de Microscopie Moléculaire et Cellulaire de l’Institut Gustave Roussy (Eric Le Cam, UMR 8126, Villejuif) et le Laboratoire d’Étude de la Réparation de l’ADN du CEA (Francis Fabre, UMR 217 CEA-CNRS, Fontenay-aux Roses) font l’objet d’une publication dans la revue Nature du 15 mai 2003.
La recombinaison homologue intervient dans les mécanismes de réparation des cassures simple et double-chaîne de l'ADN, formées par exemple par les radiations ionisantes. Elle contribue également au rétablissement de la synthèse d'ADN après blocage de la réplication. En cela, la recombinaison joue un rôle central dans le maintien de l'intégrité du génome. Des études génétiques avaient montré qu'en absence de l'hélicase Srs2, des événements toxiques de recombinaison surviennent, suggérant la possibilité que Srs2 élimine des structures intermédiaires de recombinaison. Dans le travail publié dans la revue Nature, les équipes de l'IGR et du CEA montrent qu’ in vitro l'hélicase Srs2 inhibe des réactions de recombinaison en déstabilisant le filament formé sur l'ADN simple-chaîne par la protéine Rad51. Ce nucléofilament est la structure qui normalement engage les réactions d'échange avec un ADN double-chaîne homologue. Srs2 jouerait donc un rôle clé dans le contrôle négatif de la recombinaison en éliminant les filaments Rad51-ADN simple-chaîne potentiellement toxiques. L’existence d’interactions génétiques négatives entre des mutations des hélicases Srs2 et Sgs1 a été démontrée. Cette dernière protéine est l’homologue chez la levure des hélicases humaines respectivement responsables des syndromes de Bloom, de Werner et de Rothmund-Thomson, trois pathologies qui se caractérisent par une instabilité génétique et une prédisposition au cancer. Les résultats obtenus chez la levure laissent penser que ces syndromes sont reliés à un défaut du contrôle négatif de la recombinaison. Ce travail illustre tout l’intérêt des méthodologies développées par la laboratoire de microscopie moléculaire de l’IGR (UMR 8126) pour une meilleure compréhension des processus de remodelage et de maintenance du génome humain.
Visualisation par microscopie électronique de la destruction du nucléofilament
a.ADN simple brin recouvert par la protéine Rad51 (nucléofilament)
b.début de déstabilisation du nucléofilament Rad51-ADN simple chaîne par Srs
©CEA–Institut Gustave Roussy
Référence: The Srs2 helicase prevents recombination by disrupting Rad51 nucleoprotein filaments. Xavier Veaute, Josette Jeusset, Christine Soustelle, Eric Le Cam & Francis Fabre. Nature, 423, 309-12 (2003)
