Communiqué de presse Jeudi 28 avril 2005
La revue scientifique Nature publie aujourd'hui les résultats d'une étude menée par une équipe mixte de recherche Inserm - IGR - Université, dirigée par William Vainchenker (UMR 362) et hébergée au sein de l'Institut Fédératif de Recherche IFR 54 de l'Institut Gustave-Roussy (IGR, Villejuif).
Cette équipe vient d'identifier une mutation unique, récurrente et acquise, responsable de la polyglobulie de Vaquez (PV). Cette mutation est située dans le gène codant pour une protéine kinase (JAK2) impliquée dans la voie de signalisation menant au renouvellement des cellules sanguines.
Les résultats de cette étude montrent que cette mutation est retrouvée chez 89% des patients étudiés atteints de PV. Cette même mutation est présente chez certains patients atteints de thrombocythémie essentielle (TE) et de myélofibrose idiopathique (MI).
PV, TE et MI sont des proliférations malignes des cellules de la moelle osseuse (ou syndromes myéloprolifératifs) aboutissant à un excès de cellules dans le sang et pouvant parfois se transformer en leucémies aiguës. L'anomalie responsable de ces 3 maladies était jusqu'alors inconnue, rendant le diagnostic difficile à poser, et ne permettant pas le développement de traitements spécifiques.
La découverte de cette mutation de JAK2 permet dès à présent de classer ces maladies et de poser un diagnostic très rapidement. Elle permet aussi de suivre l'évolution de la maladie (la mutation servant de marqueur) et d'adapter éventuellement les traitements. À terme, cette découverte est la promesse de nouveaux médicaments ciblés, tels les inhibiteurs de kinase.
Les travaux ont d'abord été menés sur la PV, maladie dans laquelle les précurseurs des globules rouges se divisent de façon excessive, avec pour principal risque pour les patients de faire une thrombose artérielle ou veineuse. La fréquence d'apparition annuelle de la maladie de Vaquez est de 2 personnes sur 100 000 avec une médiane de survie de l'ordre de 25 ans.
Les signes biologiques de la PV sont une hypersensibilité des précurseurs des cellules sanguines à plusieurs facteurs de croissance, et même une indépendance d'une partie des cellules vis à vis de l'érythropoïétine (EPO), un facteur de croissance essentiel au développement des globules rouges.
Les auteurs ont dans un premier temps montré que la voie de signalisation intra-cellulaire dépendante de l'EPO était impliquée chez les patients atteints de PV, puis, plus précisément, que la protéine kinase JAK2, qui joue un rôle majeur dans cette voie, était anormalement active. En séquençant le gène codant pour cette kinase, ils ont trouvé une mutation ponctuelle, la substitution d'une guanine (G) par une thymidine (T) dans l'exon 12. Cette mutation se traduit par le remplacement d'une valine en phénylalanine au niveau du codon 617 de la protéine JAK2 mutée.
Les auteurs ont ensuite confirmé la responsabilité de la protéine JAK2 mutée dans la PV grâce à trois approches expérimentales différentes, in vitro (approches biologique et biochimique) et in vivo (développement de polyglobulie chez des souris greffées avec des cellules exprimant JAK2 mutée).
Enfin, ils ont mis en évidence cette même mutation chez des patients atteints de TE et de MI, deux maladies présentant des caractéristiques cliniques et biologiques communes avec la PV. La TE est caractérisée par un excès de plaquettes dans le sang mais peut évoluer vers une polyglobulie. C'est une pathologie beaucoup plus fréquente que la PV et très hétérogène. La MI est une maladie beaucoup plus rare mais également beaucoup plus grave avec une médiane de survie de 4 à 5 ans seulement. PV et TE peuvent évoluer aussi vers une myélofibrose.
L'identification de la mutation responsable permet un meilleur diagnostic de ces maladies et à terme, ouvre l'espoir d'une meilleure prise en charge des malades à l'aide de traitements ciblés. Pour son travail, l'équipe de William Vainchenker reçoit le soutien financier de La Ligue Nationale Contre le Cancer.
