Axe 3 - Génétique et biologie des cancers du rein
Stéphane Richard
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Travaux et objectifs
Le groupe « Génétique et biologie des cancers du rein » dirigé par le Pr. Stéphane Richard a rejoint l’Unité U753 au 1er janvier 2010.
Il résulte du regroupement du "Laboratoire de Génétique Oncologique de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes (EPHE,
http://www.ephe.sorbonne.fr/)" dirigé par S. Richard, avec trois spécialistes du cancer du rein : B. Escudier et E. Angevin de l’IGR, et V. Molinié de l’Hôpital St Joseph. Nos projets de recherches concernent la caractérisation moléculaire et cellulaire des cancers du rein héréditaires et sporadiques.
Le cancer du rein représente 3% des cancers de l’adulte et 8000 nouveaux patients sont découverts chaque année en France. L’altération la plus fréquente dans les
cancers du rein à cellules claires (type histologique majoritaire) concerne le gène VHL dont les mutations germinales sont responsables de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL), première cause de cancer du rein héréditaire. Cette affection rare est le modèle de l’angiogenèse tumorale et prédispose aussi au développement d’hémangioblastomes, de phéochromocytomes, de kystes et de tumeurs endocrines du pancréas. Le gène VHL est un gène suppresseur de tumeur dont le rôle est crucial dans la réponse tissulaire à l’hypoxie, en ciblant le facteur de transcription HIF ("Hypoxia-Inducible Factor") pour sa dégradation dans le protéasome. HIF contrôle l’expression de nombreux gènes cibles impliqués notamment dans l’angiogenèse (VEGF), l’érythropoïèse (EPO) et la prolifération cellulaire (TGFα). La surexpression de HIF et du VEGF, liée à l’inactivation de VHL dans les tumeurs, a ouvert la voie au développement des thérapeutiques anti-angiogéniques ciblées pour le cancer du rein métastatique.
Notre travail de recherche est rendu possible grâce au Réseau National INCa "Maladie de VHL et prédispositions héréditaires au cancer rénal" et au Centre Expert National Cancers Rares PREDIR récemment labellisé par l’INCa, coordonnés par S. Richard, et à la cohorte nationale de patients avec cancer du rein sporadique suivie par B. Escudier, qui nous permettent l’accès à une collection unique d’échantillons biologiques.
Nos projets s’articulent en trois volets complémentaires
I - Gènes de prédisposition, hypoxie et biologie des tumeurs rénales
Dans une stratégie de recherche de nouveaux
gènes de prédisposition, nous avons séquencé une grande série d’ADN germinaux issus de patients ayant développé une ou plusieurs des pathologies caractéristiques d’une altération de la voie HIF (manifestations cliniques évocatrices de maladie de VHL ou polyglobulies isolées). Nous avons ainsi pu identifier une mutation du gène PHD2 chez un patient présentant une polyglobulie et une tumeur neuroendocrine récidivante (paragangliome abdominal). Nous avons mis en évidence une perte d’hétérozygotie de PHD2 dans la tumeur, ce qui suggère pour la première fois, que la perte de ce gène pourrait jouer un rôle dans le développement de tumeurs (Ladroue et al., NEJM 2008).
D’autre part, une étude de génomique globale (CGH-array, Gene Expression et microRNA microarrays, sur la plate-forme de génomique de l’IGR) de carcinomes à cellules claires provenant soit de patients atteints de la maladie de VHL, soit de patients atteints de cancers sporadiques, est en cours et devrait permettre de mieux comprendre la
cancérogenèse rénale.
Enfin, après avoir identifié les premières mutations du gène FH chez des patients français avec cancers papillaires de type II héréditaires, nous cherchons à caractériser les mécanismes impliqués dans la très grande agressivité de ces tumeurs (par microarray et immunohistochimie).
II - Implication de la voie VHL/HIF dans le micro-environnement tumoral et la réponse immunitaire
L’hypoxie ou la stabilisation de la
voie HIF, suite à la perte du gène VHL notamment, est une caractéristique commune à de nombreuses tumeurs. Cette dérégulation de la voie HIF peut avoir des conséquences au niveau de quatre aspects que nous étudions :
- modification du micro-environnement et du recrutement des cellules de l’immunité,
- modification des mécanismes de reconnaissance de la tumeur par les cellules immunitaires,
- capacités intrinsèques de la tumeur à répondre à la mort cellulaire,
- dérégulation de microRNA par le stress hypoxique.
III - Identification de marqueurs prédictifs de l’efficacité/résistance aux thérapies ciblées dans les cancers du rein sporadiques
Depuis 2006, les patients avec cancer du rein métastatique bénéficient de nouveaux traitements ciblant différentes voies de signalisation médiées par des récepteurs de tyrosine kinase ou des voies d’angiogenèse. Malgré ces avancées cliniques majeures, trois questions se posent, auxquelles nous nous intéressons :
- existe-t-il des facteurs prédictifs de réponse/résistance au traitement ?
- quelles combinaisons de molécules utiliser afin d’en améliorer l’efficacité ?
- quelles sont les voies de signalisation impliquées dans la progression tumorale (VEGF/HIF, mTOR, etc) ?
Collaborations nationales et internationales
Collaborations nationales
Réseau national INCa ”Maladie de VHL et prédispositions héréditaires au cancer rénal” (>50 participants)
Dr Brigitte Bressac, Laboratoire de Génétique, IGR
Dr Vladimir Lazar, Dr Philippe Dessen, Plate-forme de génomique, IGR
Pr Jacques Pouysségur, Institut de Recherche ”Signalisation, Biologie du Développement et Cancer” CNRS UMR 6543, Nice
Collaborations internationales
Pr Bin Teh, Van Andel Research, Grand Rapids, USA et National Cancer Centre, Singapour
Pr Eamonn Maher, Department of Medical and Molecular Genetics, Institute of Biomedical Research, Birmingham, GB
Pr Hartmut Neumann, Department of Nephrology, University Medical Center, Albert-Ludwigs-University, Freiburg, Allemagne
European Birt-Hogg-Dubé Consortium
Activités d'enseignement
A l’EPHEResponsabilité du parcours “Génétique et Pathologies” du Master SSIB de l’EPHE (Betty Gardie)
Organisation du Module de Génétique Humaine (Betty Gardie et Sophie Gad)
Enseignement régulier dans les modules du Diplôme et du Master SSIB de l’EPHE (Betty Gardie et Sophie Gad) : Cancérologie (Dijon), Génétique et Biologie Moléculaire (Evry) Communication Cellulaire (Paris), Prolifération, Différenciation, Survie Cellulaire (Versailles)
Encadrement d’étudiants en Diplôme, Master et Doctorat EPHE
En Faculté des Sciences
Module de Génétique des tumeurs, Master Européen d’Oncogénèse et Développement, Paris VII. (Sophie Gad et Stéphane Richard)
Module de Génétique, Master Sciences Technologies Santé, Orsay, Paris XI (Sophie Gad)
En Faculté de Médecine (S. Richard)
Master d'Oncogénétique et de Médecine Prédictive (M2), Institut Paoli-Calmettes, Université Aix-Marseille II
Module de Génétique Humaine (M1), Master Sciences Technologies Santé, Paris XI
DIU Tumeurs Endocrines, Faculté de Médecine Cochin-Port Royal, Paris V
DES National de Génétique
