Responsable
Fawzia Louache
Tél : 01.42.11.42.00
fawl@igr.fr
PR1 - Pièce 212, Rez ch.
Microenvironnement et auto-renouvellement des cellules souches normales et leucémiques
Fawzia LOUACHE - DR2 INSERM
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Chercheurs
Virginie JOULIN - DR2 INSERM,
Monika WITTNER - CR1 CNRS,
Paul COPPO - PUPH
Post-doctorants
Yanyan ZHANG - Post-doc INSERM,
Corinne HURTAUD - Post-doc INSERM,
Asma ETTAHAR - Post-doc INSERM,
Satyananda PATEL - Post-doc Paris VII
Doctorants
Dima JOUNI - Thèse,
Abdelghani BOUCHEKIOUA - Thèse,
Sarah HABIBI - Thèse,
Hadjer ABDELWAHAB - Thèse
Masters
Laurent GIRALDIN - Master 2
Technicienne
Aline BETEMS - TR INSERM
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Travaux et objectifs
Le concept, que les facteurs environnementaux (ou niches) soient capables de contrôler le devenir des cellules souches, est un concept issu de l’embryologie, qui a été confirmé dans les organismes adultes. Il inclut la notion qu’un ensemble de conditions imposées par la localisation anatomique des cellules souches détermine leurs propriétés.
Dans le système hématopoïétique, les études montrent que les facteurs environnementaux issus du
microenvironnement médullaire (ou niches hématopoïétiques) fournissent aux
cellules souches hématopoïétiques (CSH) des signaux de survie et de quiescence et, selon les besoins, régulent leur autorenouvellement ou leur engagement vers un lignage cellulaire.
Les objectifs généraux de l’équipe sont d’identifier ces facteurs environnementaux et de comprendre comment ils contrôlent la biologie des CSH normales et leucémiques. Ces questions sont étendues aux cellules souches leucémiques dans les
leucémies aiguës myéloïdes.
Notre approche est centrée sur trois modèles d’études
- Etude de l’hématopoïèse et du compartiment des CSH invalidés pour le gène cxcr4
Nos travaux précédents ont montré qu’en absence de CXCR4, récepteur de la chimiokine SDF-1, les CSH et les progéniteurs ont des anomalies de domiciliation dans le microenvironnement médullaire. De plus, les CSH CXCR4 KO sont moins quiescentes et perdent progressivement leur capacité de reconstitution confortant l’hypothèse que le microenvironnement médullaire joue un rôle crucial dans le maintien des propriétés des CSH.
Nos objectifs sont d’identifier les acteurs moléculaires et les voies de signalisation régulés par la voie CXCR4/SDF-1 pour contrôler le maintien des propriétés des CSH. Nous recherchons également les acteurs moléculaires qui, en plus de CXCR4, contribuent à la domiciliation des CSH dans le microenvironnement médullaire.
- Etude des mécanismes impliqués dans la domiciliation des cellules souches leucémiques dans les leucémies aiguës myéloides (LAM)
Nous avons développé des modèles de leucémogenèse par expression de protéines oncogéniques dans les CSH humaines et murines. Les leucémies ont été également modélisées par xénotransplantation de cellules de patients avec une LAM. Ces modèles, in vitro et in vivo, indiquent un rôle essentiel de CXCR4 et de SDF-1 dans le maintien des cellules souches leucémiques puisque l’inhibition de CXCR4 induit une régression des leucémies.
Nous caractérisons les voies de signalisation et les déterminants impliqués dans l’action du couple CXCR4/SDF-1 dans ces modèles et dans les cellules de patients.
A terme, ces travaux devraient identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les cellules souches leucémiques chez les patients avec une leucémie.
- Rôles de l’oxyde nitrique et de l’hypoxie dans la régulation de la biologie des cellules souches hématopoïétiques
Les CSH normales et leucémiques sont domiciliées dans deux types de niches appelées niches ostéoblastiques et niches vasculaires où les pressions d’oxygène et d’oxyde nitrique pourraient jouer un rôle crucial.
En accord avec cette hypothèse, nos travaux récents ont montré que l’oxyde nitrique est capable de réguler la biologie des CSH humaines en régulant l’expression transcriptionnelle d’un grand nombre de gènes dont certains sont connus comme des déterminants majeurs de la biologie des CSH. Ainsi, le récepteur CXCR4 est activé par l’oxyde nitrique.
Nous recherchons les mécanismes impliqués dans les effets de ce gaz et étudions la fonction de ses autres cibles dans les CSH.
Collaborations nationales et internationales
Collaborations nationales
Dr Christine Chomienne, UMR-S 940, Hôpital Saint Louis, Paris
Dr Francois Morlé , CGMC - CNRS UMR 5534, Villeurbanne
Dr MT Mitjavila-Garcia, INSERM U935, Villejuif, France
Collaborations internationales
Dr Takashi Nagasawa, Department of Medical Systems Control, Institute for Frontier Medical Sciences, Kyoto University, Japon
Dr R.K. Slany, Department of Genetics, University Erlangen, Allemagne
Dr Markus J. Cappel, CHEMOCENTRYX, INC CA, 94043
Dr Mamura Ito, Central intitute for experimental animals, Kawasaki Japon
Activités d'enseignement
2004-2010 : Participation à l’enseignement annuel du Master Biologie des cellules sanguines, Université Paris VII. 3eme cycle,
2005-2010 : Participation à l’enseignement annuel de IFSBM, Faculté de Médecine Paris-Sud 3eme cycle.
2008 : Module de biologie cellulaire du cancer du master de paris 7,
2008 : DIU pathologies chromosomiques acquises et cellules souches cancéreuses, Module de biologie cellulaire du cancer du master de paris 7
2008 : DIU pathologies chromosomiques acquises et cellules souches cancéreuses
Outils technologiques
Transfert de gènes, transplantation, culture cellulaire, surexpression de gène, shRNA, boiologie cellulaire, biologie moléculaire…
