Différenciation normale et pathologique des cellules souches hématopoïétiques
Présentation du groupe
Thomas Mercher, CR INSERM  |
MABIALAH Vinciane, Doctorant, Université Paris XI
THIOLLIER Clarisse, Doctorant, Université Paris VII
RIVERA MUNOZ Paola, Dr., Post-Doctorant, INSERM
LOPEZ Cécile, Assistante Ingénieur, IGR
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Travaux et objectifs
Nos travaux portent sur la caractérisation des mécanismes régulant le développement hématopoïétique normal et leucémique en se focalisant sur la lignée mégacaryocytaire, à l'origine des plaquettes sanguines.
Les hémopathies malignes, ou cancer des cellules sanguines, résultent de l'acquisition de mutations dans les cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques. Les gènes fréquemment mutés dans les leucémies jouent également, dans leur forme sauvage, un rôle essentiel dans la biologie des
cellules souches hématopoïétiques normales. Nous développons donc des modèles physiologiques d’étude des formes normales et mutées de ces gènes. Nous espérons, à terme, identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées pour les patients présentant des hémopathies. Nos domaines d’intérêt majeurs :
- Mécanismes de leucémogenèse mégacaryocytaire
Il y a plusieurs années nous avons cloné la translocation t(1;22)(p13;q13) des leucémies aiguës mégacaryocytaires du jeune enfant qui conduit à l’expression de l’oncogène de fusion OTT-MAL. Récemment, nous avons établit le premier modèle de leucémie mégacaryocytaire chez la souris qui indiquent que des mutations coopératrices sont nécessaires aux développant des leucémies à mégacaryocytes et mettent en évidence le rôle d’une dérégulation de la voie de signalisation Notch par OTT-MAL. Nous caractérisons maintenant les effecteurs moléculaires d’OTT-MAL dans ce modèle ainsi que dans des échantillons de patients.
Nous caractérisons également de nouvelles altérations génétiques des leucémies à mégacaryoblastes.
- Rôle de la voie Notch dans la biologie des cellules souches
Nous avons récemment mis en évidence un rôle positif de la voie de signalisation
Notch dans la
différenciation des cellules souches hématopoïétiques normales vers la lignée mégacaryocytaire. La voie Notch est également importante pour la différentiation lymphocytaire T. Nous caractérisons maintenant les étapes précoces de la différentiation des cellules souches hématopoïétiques induite par la voie Notch, par approches de cytométrie en flux et analyses fonctionnelles clonales. Parmi nos modèles, nous utilisons les cellules hématopoïétiques primaires de souris et des cellules souches embryonnaires humaines. D’autre part, nous caractérisons au niveau moléculaire la régulation de la voie Notch dans les cellules souches hématopoïétiques.
- Mutations des tyrosines kinases dans les hémopathies
Par des approches de criblage et de protéomique, nous cherchons l’implication des protéines à activité
tyrosine kinase dans les hémopathies. Un résultat récent est l’identification d’une mutation activatrice de JAK3 dans les
leucémies mégacaryocytaires et les lymphomes T. Nous modélisons fonctionnellement l’effet de ces mutations sur l’hématopoïèse.
Collaborations nationales et internationales
Jon ASTER (Brigham and Women’s Hospital, Boston, USA)
John CRISPINO (Northwestern University, Chicago, USA)
William Vainchenker (Institut Gustave Roussy, Villejuif)
Françoise PFLUMIO (CEA, Fontenay-aux-roses)
Paola Ballerini (Hôpital Trousseau, Paris)
Stéphane DeBotton (Institut Gustave Roussy, Villejuif)
Activités d'enseignement
2010 : European Master of Genetics (Université Paris VII)
2009 : Master Européen Génétique (Université Paris VII)
2001 : TD de Génétique Humaine (Université Paris VI)
Participation aux congrès
-
NotchIT European Consortium - Notch and Haematopoiesis
- October 2010, Edinburgh, UK
- The Notch Meeting
- October 2010, Athens, Greece
- Club Hématopoïèse et Oncogenèse
- September 2010, Giens, France
- Notch et AKT dans la différenciation mégacaryocytaire.
Présentation invitée - Myeloid Workshop, American Society of Hematology - Décembre 2009, New Orléans, LA, USA
- Notch dans les précurseurs érythro-mégacaryocytaires.
Présentation invitée - Société Française d'Hématologie - Mai 2009, Paris, France
- The role of Notch in megakaryopoiesis.
Présentation invitée - Gordon conference - Cell biology of megakaryocytes and
platelets - Mars 2009, Galveston, TX, USA
- Mercher T, Raffel GD, Moore SA, Cornejo MG, Baudry-Bluteau D, Cagnard N,
Jesneck JL, Pikman Y, Cullen D, Williams IR, Akashi K, Shigmatsu H, Bourquin JP,
Giovannini M, Vainchenker W, Levine R, Lee BH, Bernard OA, Gilliland DG. OTT-MAL
activates RBPJ transcription and induces acute megakaryoblastic leukemia in a
knock-in mouse model.
Présentation orale - American Society of Hematology Annual Meeting, Blood Nov
2008; 112: 508
- Cornejo MG, Mercher T, Growney JD, Jesneck JL, Maillard I, Pear WS, Aster JC,
Gilliland DG. Runx1 is required for Notch-induced specification of megakaryocyte
development from early hematopoietic stem and progenitor cells.
Poster - American Society of Hematology Annual Meeting, Blood Nov 2008; 112:
1370
- Koo S, Mercher T, Mckineey-Freeman S, Wang Y, Ball B, Huntly BJP, Bansal D,
Daley, GQ, Gilliland DG. Cdx4 is dispensable for murine hematopoiesis and MLL-AF9-
mediated leukemogenesis.
Poster - American Society of Hematology Annual Meeting, Blood Nov 2008; 112:
1404
- Mercher T, Cornejo MG, Sears C, Kindler T, Moore SA, Aster JC, Gilliland DG. Notch
signaling induces megakaryocytic cell fate.
Présentation orale - American Society of Hematology Annual Meeting, Blood Nov
2007; 110: 200
- Cornejo MG, Kharas MG, Lee BH, Moore SA, Gilliland DG, Mercher T. Constitutive
JAK3 activation as a mouse model for human peripheral T-cell lymphoma.
Poster - Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2007; 110: 1612
- Mercher, T., Coniat, M.B., Monni, R., Mauchauffe, M., Khac, F.N., Gressin, L.,
Mugneret, F., Leblanc, T., Dastugue, N., Berger, R. and Bernard, O.A. (2001)
Caractérisation moléculaire de la translocation t(1;22)(p13;q13) des Leucémies Aiguës
à Mégacaryocytes du Nouveau-né.
Présentation orale - Journées d'Hématologie, Hôpital Lariboisière. Dec 2001
