UMR 8122 Rétrovirus endogènes et éléments rétroïdes des eucaryotes supérieurs
Unité Mixte de Recherche
CNRS - IGR - Université Paris-XI
rattachée à l'institut de recherche intégrée en cancérologie à Villejuif
et constituée par l'
équipe fondatrice de Thierry Heidmann "
Rétrovirus endogènes et éléments rétroïdes des eucaryotes supérieurs"
et, depuis février 2011, par le
groupe de Gérard Pierron "
Ultrastructure et Organisation Fonctionnelle de la cellule"
Présentation de l'Unité
| HEIDMANN, Thierry, DR1 CNRS |
Chercheurs
DEWANNIEUX, Marie, CR2 INSERM
DUPRESSOIR, ANNE, CR1 INSERM
ESNAULT, Cécile, CR1 INSERM
HEIDMANN, Odile, CR1 CNRS
LAVIALLE, Christian, CR1 CNRS
SCHLECHT-LOUF, Géraldine, MC Univ Paris-Sud XI
Post-doctorants et étudiants
BOUALLAGA, Isabelle, Post-doc
MASSE-RANSON, Guillemette, Post-doc
MARTIN, Grégoire, Post-doc
SALMON, Jérôme, Post-doc
CESBRON, Julien, Etudiant M2
CORNELIS, Guillaume, Doctorant
ITA
BARTOZZI, Martine, TCE CNRS
LETZELTER, Claire, IE2 CNRS
RICHAUD, Aurélien, AI CNRS
VERNOCHET, Cécile, IE2 CNRS
CHAP Seila, TCN CNRS (secrétariat-gestion)
|
Rétrovirus endogènes et éléments rétroïdes des eucaryotes supérieurs, équipe de Thierry Heidmann
Travaux et objectifs
L’unité s’intéresse aux rétroéléments et plus particulièrement aux rétrovirus infectieux et endogènes
humains. Nous avons identifié un domaine très conservé porté par les protéines d’enveloppe
de ces éléments, qui possèdent des propriétés immunosuppressives et jouent un rôle
essentiel dans
- la capacité des rétrovirus à envahir leur hôte,
- la capacité des cellules tumorales
à échapper à la réponse immune antitumorale, et
- la formation de la barrière materno-foetale
du placenta des mammifères.
Cette activité de recherche, à la jonction de la virologie,
l’oncologie, l’immunologie et le développement permettent d’engager de nouvelles approches
vaccinales et thérapeutiques, prenant en compte les propriétés des domaines identifiés.
L’année 2009 a été marquée par l’identification du domaine immunosuppresseur
porté par les rétrovirus oncogéniques murins (MLV) et
humains (HTLV, XMRV), et de mutations spécifiques permettant d’augmenter
très significativement l’immunogénicité des antigènes viraux,
autorisant ainsi le développement d’approches vaccinales originales. Le rôle des protéines d’enveloppe
des rétrovirus endogènes dans la placentation a par ailleurs été
démontré de manière inambigue grâce au développement de souris
knock-out pour ces gènes.
Perspectives -
Caractérisation au niveau moléculaire et cellulaire des mécanismes
d’immunosuppression des rétrovirus infectieux et endogènes
humains.
- Impact de la fonction immunosuppressive sur
- la virémie des rétrovirus
humains pathogènes (HTLV, XMRV, HIV),
- la progression
tumorale et l’échappement à la réponse immune antitumorale
(modèles mélanome, cancer de la prostate, cancer du sein),
- la
placentation et la tolérance materno-foetale (homme, souris knockout
et knock-in, autres mammifères).
- Développement d’approches vaccinales et thérapeutiques dirigées
contre ces domaines.
Publications
- 1. Risks linked to endogenous retroviruses for vaccine production: a general overview. Dewannieux M, Ribet D, Heidmann T.
Biologicals. 2010 May;38(3):366-70. PMID: 20335054
- 2. Retroviral infection in vivo requires an immune escape virulence factor encrypted in the envelope protein of oncoretroviruses. Schlecht-Louf G, Renard M, Mangeney M, Letzelter C, Richaud A, Ducos B, Bouallaga I, Heidmann T.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Feb 23;107(8):3782-7. PMID: 20142478
- 3. Identification of an endogenous retroviral envelope gene with fusogenic activity and placenta-specific expression in the rabbit: a new "syncytin" in a third order of mammals. Heidmann O, Vernochet C, Dupressoir A, Heidmann T.
Retrovirology. 2009 Nov 27;6:107. PMID: 19943933
- 4. Syncytin-A knockout mice demonstrate the critical role in placentation of a fusogenic, endogenous retrovirus-derived, envelope gene. Dupressoir A, Vernochet C, Bawa O, Harper F, Pierron G, Opolon P, Heidmann T.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jul 21;106(29):12127-32. PMID: 19564597
- 5. Recombination of retrotransposon and exogenous RNA virus results in nonretroviral cDNA integration. Geuking MB, Weber J, Dewannieux M, Gorelik E, Heidmann T, Hengartner H, Zinkernagel RM, Hangartner L.
Science. 2009 Jan 16;323(5912):393-6. PMID: 19150848
- 6. A placenta-specific receptor for the fusogenic, endogenous retrovirus-derived, human syncytin-2. Esnault C, Priet S, Ribet D, Vernochet C, Bruls T, Lavialle C, Weissenbach J, Heidmann T.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov 11;105(45):17532-7. PMID: 18988732
- 7. Trex1 prevents cell-intrinsic initiation of autoimmunity. Stetson DB, Ko JS, Heidmann T, Medzhitov R
Cell. 2008 Aug 22;134(4):587-98. PMID: 18724932
- 8. Restriction by APOBEC3 proteins of endogenous retroviruses with an extracellular life cycle: ex vivo effects and in vivo "traces" on the murine IAPE and human HERV-K elements. Esnault C, Priet S, Ribet D, Heidmann O, Heidmann T.
Retrovirology. 2008 Aug 14;5:75. PMID: 18702815
- 9. The GLN family of murine endogenous retroviruses contains an element competent for infectious viral particle formation. Ribet D, Harper F, Esnault C, Pierron G, Heidmann T
J Virol. 2008 May;82(9):4413-9. PMID: 18287236
- 10. An infectious progenitor for the murine IAP retrotransposon: emergence of an intracellular genetic parasite from an ancient retrovirus. Ribet D, Harper F, Dupressoir A, Dewannieux M, Pierron G, Heidmann T
Genome Res. 2008 Apr;18(4):597-609. PMID: 18256233
- 11. Human endogenous retrovirus-FRD envelope protein (syncytin 2) expression in normal and trisomy 21-affected placenta. Malassiné A, Frendo JL, Blaise S, Handschuh K, Gerbaud P, Tsatsaris V, Heidmann T, Evain-Brion D.
Retrovirology. 2008 Jan 23;5:6. PMID: 18215254
- 12. Placental syncytins: Genetic disjunction between the fusogenic and immunosuppressive activity of retroviral envelope proteins. Mangeney M, Renard M, Schlecht-Louf G, Bouallaga I, Heidmann O, Letzelter C, Richaud A, Ducos B, Heidmann T.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Dec 18;104(51):20534-9. PMID: 18077339
- 13. Murine endogenous retrovirus MuERV-L is the progenitor of the "orphan" epsilon viruslike particles of the early mouse embryo. Ribet D, Louvet-Vallée S, Harper F, de Parseval N, Dewannieux M, Heidmann O, Pierron G, Maro B, Heidmann T.
J Virol. 2008 Feb;82(3):1622-5. PMID: 18045933
- 14. Natural epigenetic protection against the I-factor, a Drosophila LINE retrotransposon, by remnants of ancestral invasions. Dramard X, Heidmann T, Jensen S.
PLoS One. 2007 Mar 21;2(3):e304. PMID: 17375190
- 15. Murine MusD retrotransposon: structure and molecular evolution of an "intracellularized" retrovirus. Ribet D, Harper F, Dewannieux M, Pierron G, Heidmann T.
J Virol. 2007 Feb;81(4):1888-98. PMID: 17151128
- 16. Expression of the fusogenic HERV-FRD Env glycoprotein (syncytin 2) in human placenta is restricted to villous cytotrophoblastic cells. Malassiné A, Blaise S, Handschuh K, Lalucque H, Dupressoir A, Evain-Brion D, Heidmann T.
Placenta. 2007 Feb-Mar;28(2-3):185-91. PMID: 16714059
Communiqué de Presse
04 décembre 2009 - Thierry Heidmann reçoit le Prix M Jeang Retrovirology 2009
Ultrastructure et Organisation Fonctionnelle de la cellule, groupe de Gérard Pierron
Travaux et objectifs
Nous utilisons la microscopie électronique pour étudier à haute résolution l’organisation fonctionnelle des cellules de mammifères. Outre les observations ultrastructurales classiques, nous étudions la formation de complexes supramoléculaires in situ en localisant des protéines spécifiques par immunocytochimie à l’or colloïdal et des acides nucléiques par hybridation in situ. Avec ces techniques, nous analysons le cycle réplicatif de rétrovirus et de rétrotransposons, la régulation de l’autophagie dans des conditions variées de stress cellulaires et son rôle dans la survie et la mort cellulaire, les conséquences phénotypiques de l’inactivation d’un gène dans les tissus de souris KO ou bien après ARN interférence dans des cellules en culture. Enfin, nous nous attachons à fournir des données ultrastructurales originales sur des corps cellulaires cytoplasmiques et nucléaires dépourvus de membrane limitante et impliqués dans le trafic et l’activité des ARNm comme les granules de stress, les P-bodies ou les corps nucléaires Paraspeckles.
Nos travaux actuels porte sur :
- le rôle des syncytines, protéines cellulaires dérivées de gènes d’enveloppe rétrovirale, dans la formation du placenta chez la souris (Ultrastructure du placenta de souris KO pour les gènes de syncytines A et B)
- la capacité, chez le rat, des neurones de l’hippocampe sensibles et résistants à l’Ischémie-Reperfusion à former des granules de stress fonctionnels et transitoires,
- la capacité d’ARNnc à « coder » des structures nucléaires par la cartographie in situ des protéines et des isoformes de l’ARN architectural non-codant NEAT1, qui forment les corps nucléaires Paraspeckles initialement décrits au laboratoire.
Publications
2010
- Souquere S, Beauclair G, Harper F, Fox A, Pierron G.
Highly-ordered Spatial Organization of the Structural Long Non-coding NEAT1 RNAs Within Paraspeckle Nuclear Bodies.
Mol Biol Cell. 2010; 21: 4020-7.
- Maric C, Bénard M, Pierron G.
RNase-dependent discontinuities associated with the crossovers of spontaneously formed joint DNA molecules in Physarum polycephalum.
Chromosoma. 2010; 119: 601-11.
- Criollo A, Senovilla L, Authier H, Maiuri MC, Morselli E, Vitale I, Kepp O, Tasdemir E, Galluzzi L, Shen S, Tailler M, Delahaye N, Tesniere A, De Stefano D, Younes AB, Harper F, Pierron G, Lavandero S, Zitvogel L, Israel A, Baud V, Kroemer G.
IKK connects autophagy to major stress pathways.
Autophagy. 2010; 6: 189-91.
- Gao P, Bauvy C, Souquere S, Tonelli G, Liu L, Zhu Y, Qiao Z, Bakula D, Proikas-Cezanne T, Pierron G, Codogno P, Chen Q, Mehrpour M.
The Bcl-2 homology domain 3 mimetic gossypol induces both Beclin 1-dependent and Beclin 1-independent cytoprotective autophagy in cancer cells.
J Biol Chem. 2010; 285: 25570-81.
- Hangen E, De Zio D, Bordi M, Zhu C, Dessen P, Caffin F, Lachkar S, Perfettini JL, Lazar V, Benard J, Fimia GM, Piacentini M, Harper F, Pierron G, Vicencio JM, Bénit P, de Andrade A, Höglinger G, Culmsee C, Rustin P, Blomgren K, Cecconi F, Kroemer G, Modjtahedi N.
A brain-specific isoform of mitochondrial apoptosis-inducing factor: AIF2.
Cell Death Differ. 2010; 17: 1155-66.
- Raux H, Obiang L, Richard N, Harper F, Blondel D, Gaudin Y.
The matrix protein of vesicular stomatitis virus binds dynamin for efficient viral assembly.
J Virol. 2010; 84:12609-18.
- Esposti DD, Domart MC, Sebagh M, Harper F, Pierron G, Brenner C, Lemoine A.
Autophagy is induced by ischemic preconditioning in human livers formerly treated by chemotherapy to limit necrosis.
Autophagy. 2010; 6: 172-4.
- Criollo A, Senovilla L, Authier H, Maiuri MC, Morselli E, Vitale I, Kepp O, Tasdemir E, Galluzzi L, Shen S, Tailler M, Delahaye N, Tesniere A, De Stefano D, Younes AB, Harper F, Pierron G, Lavandero S, Zitvogel L, Israel A, Baud V, Kroemer G. The IKK complex contributes to the induction of autophagy.
EMBO J. 2010; 29: 619-31.
- Shen S, Kepp O, Martins I, Vitale I, Souquere S, Castedo M, Pierron G, Kroemer G.
Defective autophagy associated with LC3 puncta in epothilone-resistant cancer cells.
Cell Cycle. 2010; 9: 377-83.
- Lorin S, Pierron G, Ryan KM, Codogno P, Djavaheri-Mergny M.
Evidence for the interplay between JNK and p53-DRAM signalling pathways in the regulation of autophagy.
Autophagy. 2010; 6 : 153-4
2009
- Souquere* S, Mollet* S, Kress M, Dautry F., Pierron G°, Weil D°. Unravelling the ultrastructure of stress granules and associated P-bodies in human cells.
J. Cell Sci. 2009; 122: 3619-3626.
- Dupressoir A, Vernochet C, Bawa O, Harper F, Pierron G, Opolon P, Heidmann T.
Syncytin-A knockout mice demonstrate the critical role in placentation of a fusogenic, endogenous retrovirus-derived, envelope gene.
PNAS. 2009;106:12127-32.
- Séverine Lorin, Amélie Borges, Lisandra Ribeiro Dos Santos, Sylvie Souquere,
Gérard Pierron, Kevin M. Ryan, Patrice Codogn and Mojgan Djavaheri-Mergny*
JNK activation is essential for DRAM-dependent induction of autophagy and apoptosis
in 2-methoxyestradiol-treated Ewing sarcoma cells.
Cancer Research 2009; 69: 6924-6931.
- M. Domart, D. Degli Esposti, M.Sebagh, N. Olaya, F. Harper, G. Pierron, B. Franc, K. Tanabe, B. Debuire,D. Azoulay, C. Brenner, A Lemoine. Concurrent induction of necrosis, apoptosis and autophagy in ischemic preconditioned human livers formerly treated by chemotherapy.
J. of Hepatology 2009; 51: 881-889.
- Panaretakis T, Kepp O, Brockmeier U, Tesniere A, Bjorklund AC, Chapman DC, Durchschlag M, Joza N, Pierron G, van Endert P, Yuan J, Zitvogel L, Madeo F, Williams DB, Kroemer G. Mechanisms of pre-apoptotic calreticulin exposure in immunogenic cell death.
EMBO J. 2009; 28(5):578-90.
- Lurisci I, Filipski E, Sallam H, Harper F, Guettier C, Maire I, Hassan M, Iacobelli S, Lévi F.
Liver circadian clock, a pharmacologic target of cyclin-dependent kinase inhibitor seliciclib.
Chronobiol Int. 2009; 26: 1169-88.
- Klibi J, Niki T, Riedel A, Pioche-Durieu C, Souquere S, Rubinstein E, Le Moulec S, Guigay J, Hirashima M, Guemira F, Adhikary D, Mautner J, Busson P. Blood diffusion and Th1-suppressive effects of galectin-9-containing exosomes released by Epstein-Barr virus-infected nasopharyngeal carcinoma cells.
Blood 2009;113: 1957-66.
- Lahaye X, Vidy A, Pomier C, Obiang L, Harper F, Gaudin Y, Blondel D.
Functional characterization of Negri bodies (NBs) in rabies virus-infected cells: Evidence that NBs are sites of viral transcription and replication.
J Virol. 2009; 83:7948-58.
Collaborations nationales et internationales
Collaborations nationales
UMR 848. Guido Kroemer, IGR, Villejuif.
U 756. Patrice Codogno. Châtenay- Malabry.
UMR 146. Frédéric Saudou, Institut Curie-Orsay.
D. Weil, Biologie de l’ARN, UPMC, Paris.
Collaborations internationales
Archa Fox, University of Western Australia. Perth.
Don de Gracia, University of Detroit, Michigan.
Tetsuro Hirose, Functional RNomics, AIST, Tokyo.
Protocoles utilisés
- Fixation, enrobage et coupes ultrafines de cellules en culture et de tissus prélevés chez l’animal.
- Colorations spécifiques et observation ultrastructurales.
- Immunodétection de protéines à l’or colloïdal sur coupes de cellules incluses dans le Lowicryl.
- Localisation d’acides nucléiques par hybridation in situ à haute résolution avec des sondes biotinylées.
