UMR 981
Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse
Unité de Recherche
INSERM - IGR - Université Paris-XIrattachée à l'institut de recherche intégrée en cancérologie à Villejuif
Directeur : Fabrice André
Objectifs
L’unité résulte de la fusion de plusieurs unités de recherche translationnelle de l’Institut Gustave Roussy. Son objectif est l’identification de
prédicteurs moléculaires et de nouvelles
cibles thérapeutiques. Elle travaille en étroite collaboration avec le département d’oncologie médicale de l’Institut Gustave Roussy, ce qui permet de valider les prédicteurs et nouvelles cibles dans le cadre d’essais thérapeutiques.
L’unité travaille sur de grands axes définis par des organes :
- cancers thoraciques
- cancer de la prostate
- cancer du sein
- cancer colorectal
- mélanome
Cancers thoraciquesL’objectif principal du groupe thorax est de définir de nouveaux
biomarqueurs capables de prédire l’évolution de la maladie et/ou le
bénéfice du traitement anticancéreux. Cette recherche permet, d’une
part, le développement d’outils innovants pour réaliser des traitements
mieux adaptés à chaque patient, et d’autre part, l’identification de
nouvelles cibles thérapeutiques. Les travaux se concentrent actuellement
sur le rôle des protéines des différentes voies de la réparation de
l’ADN dans les cancers bronchiques.
L’équipe a notamment contribué à des avancées majeures dans le
domaine de la médecine moléculaire, incluant le rôle de la protéine de
réparation de l’ADN appelée ERCC1. En effet, ERCC1 apparait comme un
marqueur prédictif de la résistance au cisplatine dans les cancers
bronchiques.
L’équipe a démontré que les patients de cancer
bronchique non à petites cellules (CBNPC) opérés et dont la tumeur est
ERCC1-négative ont un fort bénéfice de la chimiothérapie adjuvante
(risque de décès diminué de l’ordre de 33 %) par rapport aux patients
dont la tumeur est ERCC1-positive.
Des analyses additionnelles ont montré que l’expression d’autres
protéines impliquées dans la réparation de l’ADN, telle MSH2, est
également associée à la résistance à la chimiothérapie adjuvante. Ces
données ont généré l’hypothèse que l’inhibition des protéines impliquées
dans la réparation de l’ADN pouvait sensibiliser les cellules tumorales
à des agents alkylants et des sels de platine. Le groupe développe donc
des modèles qui permettront de tester l’emploi d’inhibiteurs des voies
de la réparation dans le but de sensibiliser les cellules tumorales au
cisplatine, voire à des thérapies ciblées. Il s’agit notamment de
moduler l’effet cytotoxique du cisplatine en utilisant :
- des inhibiteurs de kinase,
- des stratégies de létalité synthétique.
Cancer de la prostateL’équipe travaille sur l’identification et la modulation des mécanismes
de résistance au docetaxel dans les cancers de la prostate.
La stratégie est la suivante :
- identification de gènes associés à la résistance au docetaxel grâce à une approche haut débit;
- validation fonctionnelle des gènes candidats;
- Analyse des prédicteurs potentiels sur des tumeurs de prostate de
patients métastatiques traités par Docetaxel et validation sur les
échantillons des patients de l’essai de phase III randomisé GETUG12.
Cancer du seinLe travail de l’équipe porte sur la mise en évidence de biomarqueurs
médiant la résistance aux chimiothérapies, et la recherche de nouvelles
cibles thérapeutiques dans les cancers du sein. Plusieurs cibles ont été
identifiées grâce à des analyses génomiques à haut débit et font
actuellement l’objet de validation fonctionnelle (FGFR1, CHEK1,
Spliceosome et récepteur à l’acide rétinoïque).
Concernant les
biomarqueurs, l’équipe travaille essentiellement à la mise en évidence
de prédicteurs de rechute (
microRNA et exon arrays) et de résistance à
la chimiothérapie (anthracyclines)
Cancer colorectalL’équipe recherche des biomarqueurs moléculaires prédictifs de la
tolérance et de l’efficacité des chimiothérapies utilisées dans le
cancer colorectal (CCR) métastatique.
L’équipe a d’abord effectué
le génotypage de 20 polymorphismes présents au sein de 9 gènes connus
ou suspectés d’être impliqués dans la voie du 5FU, de l’oxaliplatine, ou
de l’irinotécan, à partir de l’ADN extrait du sang de 346 patients
traités dans le cadre d’un essai de phase III.
L’analyse prédictive a montré que la réponse au traitement dépendait de certains polymorphismes.
Le
génotypage simultané de 15000 SNPs à l’aide de puces dédiées aux
études pharmacogénétiques (réseau ATC INSERM) a été effectué et est en
cours d’analyse chez les 346 patients.
Un deuxième projet de
pharmacogénétique utilisant la même approche à haut débit, dans le but
d’identifier des facteurs prédictifs et pronostiques de l’efficacité de
la radiochimiothérapie préopératoire des cancers du rectum, est en cours
au sein de l’équipe.
Par ailleurs, il existe dans l’unité des projets transversaux.
- Le premier projet, en collaboration avec le département d’oncologie médicale, porte sur la réalisation du transfert des technologies à haut débit pour la pratique clinique.
- Le deuxième projet concerne l’étude des altérations de l’expression des Micro-ARN et des mécanismes d’épissages alternatifs.
- Le troisième projet est la mise au point d’une technologie de kinome array, permettant l’analyse de 400 kinases sur la même puce.
Effectif
Chercheurs INSERM : 2
Hospitalo-universitaires : 2
Universitaires : 1
Cliniciens IGR : 8
Post-doctorants : 5
Étudiants : 7
Ingénieurs : 4
Techniciens : 5
Secrétariat-gestion : 1
